巴特综合征（BTHS）是一种 X 连锁罕见多系统遗传病，全球发病率约 1/10万～1/30万，由 TAZ 基因功能缺失突变所致。该病患者以男性为主，主要表现为心肌病、骨骼肌病变等，婴幼儿期病死率高，且目前尚无根治方案，心脏移植等手段的临床应用又十分受限。因此，靶向核心机制的治疗策略，成为突破这一临床困境的关键。

2025年9月，多伦多病童医院等团队在 Nature 发表研究 — Genetic suppression features ABHD18 as a Barth syndrome therapeutic target，为 BTHS 治疗带来新突破。团队发现：TAZ 缺陷会引发心磷脂代谢异常，而心磷脂去酰化酶 ABHD18 的失活可逆转其导致的线粒体障碍与心肌病；团队开发的小分子抑制剂 ABD646，在患者细胞及斑马鱼、小鼠模型中均改善了病理症状，证实 ABHD18 是 BTHS 的潜在靶点。该研究既为 BTHS 提供了新治疗策略，也为线粒体疾病研究拓宽了思路。研究中的全转录组测序服务由诺禾致源提供。

文章题目：Genetic suppression features ABHD18 as a Barth syndrome therapeutic target

研究物种：人

发表期刊：Nature

影响因子：48.5

发表时间：2025.9.3

测序技术：全转录组测序

技术路线

1.ABHD18抑制TAZ适应性缺陷

研究中采用全基因组 CRISPR 突变筛选和基因捕获筛选两种独立方法，在 TAZ 缺陷型细胞中鉴定遗传相互作用靶点，两种筛选结果高度一致，富集的靶点均集中于线粒体功能相关基因（如线粒体翻译、蛋白转运、嵴形成）。正向遗传相互作用靶点中，ABHD18的功能缺失可显著改善 TAZ 缺陷引发的细胞存活与增殖障碍。

在 RPE1、人胚胎干细胞等多种细胞系中，敲除ABHD18均能逆转 TAZ 缺陷导致的增殖缺陷。单独敲除ABHD18会轻微降低部分细胞系的存活能力，推测与心磷脂代谢改变有关。双敲除细胞中异位表达 ABHD18 可恢复 TAZ 缺陷的生长表型，证明二者的作用具有特异性。全基因组筛选证实TAZ与ABHD18的遗传相互作用稳健性强。借助 DepMap 数据库分析发现，二者的功能关联在数百种人源细胞系中具有保守性。

图1 遗传筛选鉴定ABHD18为TAZ突变体适应性缺陷的抑制因子

2.ABHD18是一种丝氨酸水解酶

本研究进一步探究了 ABHD18 缺失是否能够改善此前报道的 TAZ 缺陷细胞的多项病理表型。首先，透射电镜（TEM）结果显示，TAZ 敲除的 HAP1 细胞线粒体形态出现明显异常，表现为线粒体嵴结构模糊、内部囊泡结构紊乱且线粒体肿胀；而当 ABHD18 被敲除后，这些异常表型均恢复至野生型 HAP1 细胞的线粒体形态。其次，为探究氧化磷酸化（OXPHOS）对 TAZ 敲除细胞表型的影响，将细胞培养于营养限制条件下 —— 即采用不含丙酮酸钠、仅含基础氨基酸和谷氨酰胺的 DMEM 培养基，并分别添加葡萄糖（支持糖酵解与氧化磷酸化）或半乳糖（仅支持氧化磷酸化）。

实验结果显示，在基础培养基条件下，无论碳源类型如何，TAZ 敲除细胞与 ABHD18 敲除细胞的存活能力均显著低于野生型 HAP1 细胞；与之相反，TAZ/ABHD18双敲除细胞在葡萄糖或半乳糖作为碳源时，其存活能力均与野生型 HAP1 细胞相当（图 2f）。上述结果证实，同时敲除 ABHD18 基因可显著逆转 TAZ 功能缺失所引发的细胞表型缺陷。

图2 ABHD18是一种线粒体丝氨酸水解酶

3.ABHD18缺失可增强TAZ突变体效应

研究人员首先采用蓝色非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳（BN-PAGE） 结合免疫印迹分析的方法，对单敲除与双敲除细胞系分离所得线粒体中的呼吸链复合体组成进行检测（图 3a、b）。观察到：TAZ 敲除型 HAP1 细胞的线粒体中，高分子量超级复合体的含量显著减少，部分低阶复合体（如 CIV?二聚体）甚至完全无法检测到。数据证实，TAZ 与 ABHD18 均参与调控线粒体呼吸超级复合体的动态平衡，且干扰 ABHD18 的功能可恢复因 TAZ 功能缺失而受损的超级复合体组装与活性。

研究人员通过检测线粒体耗氧率（OCR） 分析线粒体的能量代谢能力，实验中添加解偶联剂以区分线粒体呼吸链复合体活性与细胞的 ATP 需求。结果显示，与单敲除或野生型 HAP1 细胞相比，TAZ/ABHD18 双敲除细胞的基础呼吸水平显著升高，最大呼吸能力与线粒体 ATP 生成量也均有所提升（图 3c）。作为实验对照，研究人员同时检测了 NDUFA2 敲除细胞的线粒体功能，该细胞的表现与预期一致：线粒体呼吸与 ATP 生成功能完全丧失，但糖酵解途径的 ATP 生成能力显著增强（图 3c）。上述结果共同表明，在 TAZ 缺陷的背景下抑制 ABHD18 的功能，可有效增强线粒体的能量代谢效率，这与此前在白血病干细胞中的研究观察结果一致。

4. ABHD18通过nCL生成MLCL

本研究通过脂质组学分析发现，TAZ 敲除细胞存在总心磷脂水平下降、单溶素心磷脂蓄积的典型特征，而 ABHD18 敲除细胞的心磷脂酰基链呈现新生心磷脂特性且单溶素心磷脂含量极低，TAZ/ABHD18双敲除细胞可将单溶素心磷脂 / 心磷脂比值恢复至接近野生型水平；结合薄层层析酶活实验与分子对接模拟结果，证实 ABHD18 作为丝氨酸水解酶，具备催化新生心磷脂脱酰基生成单溶素心磷脂的活性，直接参与人类细胞的心磷脂重塑过程，同时明确其在改善 TAZ 缺陷引发的脂质代谢异常中发挥关键作用。

图3 ABHD18调控MRC组装并由nCL生成 MLCL

5.ABHD18缺失挽救体内BTHS表型

本研究在 C57BL/6J 小鼠模型中证实，敲除Abhd18基因可显著逆转Taz?/?巴尔特综合征小鼠的病理表型：不仅使小鼠出生比例恢复孟德尔遗传定律、体重增长速率及生育能力恢复正常，还通过超声心动图验证其严重左心室功能障碍表型被完全挽救；同时，双敲除小鼠心脏的心肌应激标志物表达水平、MLCL/CL 比值及脂质谱均趋近野生型，RNA 测序结果也显示其因Taz缺失引发的线粒体功能障碍相关异常转录模式基本恢复正常，明确了Abhd18敲除通过改善线粒体功能，实现对Taz突变小鼠巴尔特综合征核心表型的有效逆转，为临床靶向抑制 ABHD18 治疗巴尔特综合征提供了关键的动物实验证据。

图4 Taz−/Y小鼠中Abhd18基因的扰动可挽救 BTHS 表型

6.ABHD18的小分子抑制剂

本研究通过活性依赖型蛋白谱分析筛选出 ABHD18 的小分子抑制剂 ABD646，它可共价结合 ABHD18 的催化位点 S199，在细胞模型中能模拟基因敲除效果、恢复 MLCL/CL 比值并改善 TAZ 缺陷细胞的存活与线粒体表型，同时揭示 TAZ 缺陷细胞的脂质细胞毒性与脂肪酸氧化障碍；该抑制剂可提升 BTHS 患者成纤维细胞的活力与线粒体功能，还能在斑马鱼胚胎中挽救 TAZ 缺陷引发的心脏异常且短期给药即有持续疗效，证实靶向抑制 ABHD18 的小分子药物具备治疗 BTHS 的转化潜力。

图5 ABD646可模拟ABHD18的缺失效应

总结

总体而言，本研究报道了一个单基因遗传病基因抑制策略的典型案例，同时也揭示了心磷脂生物合成通路中的一种经典功能酶。这项研究不仅为 BTHS 提供了全新治疗策略，也为线粒体相关疾病的研究提供了新思路。

参考文献：

[1] Masud, S.N., Srivastava, A., Mero, P. et al. Genetic suppression features ABHD18 as a Barth syndrome therapeutic target. Nature 645, 1029–1038 (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09373-5